46,XY-DSD durch Testosteron-Synthese-Defekt

Dieser Zustand entsteht meist durch Genveränderungen, die Enzyme betreffen, welche vor der Geburt Testosteron bilden. Diese Veränderungen treten oft familiär auf, und die Eltern sind meist gesunde Träger. Zu den Risikofaktoren für eine 46,XY-Geschlechtsentwicklungsstörung aufgrund eines Defekts der Testosteronsynthese gehören, dass beide Eltern dieselbe Veränderung tragen und dass die Eltern blutsverwandt sind. Ärztinnen und Ärzte unterscheiden zwischen Risikofaktoren, die du beeinflussen kannst, und solchen, die du nicht beeinflussen kannst. Lebensstil und Umwelt verursachen den Enzymdefekt nicht, aber andere Gene und das pränatale Hormongleichgewicht können beeinflussen, wie er sich zeigt.

Genetische Risikofaktoren

Genetische Veränderungen, die einschränken, wie der Körper vor der Geburt Testosteron bildet, sind die Hauptursache der 46,XY-Variante der Geschlechtsentwicklung aufgrund eines Defekts der Testosteronsynthese. Einige Risikofaktoren werden über unsere Gene vererbt. Wenn die genetischen Ursachen der 46,XY-Variante der Geschlechtsentwicklung aufgrund eines Defekts der Testosteronsynthese besprochen werden, finden Ärztinnen und Ärzte oft Varianten in Enzymen oder Rezeptoren, die zentrale Schritte der Steroidproduktion steuern. Die meisten dieser Veränderungen folgen vorhersagbaren Vererbungsmustern, die sich durch genetische Tests und eine genetische Beratung erklären lassen.

• HSD17B3-Varianten: Dieses Gen hilft dabei, in den Hoden Bausteine von Hormonen in Testosteron umzuwandeln. Krankheitsverursachende Veränderungen senken den Testosteronspiegel vor der Geburt und in der Pubertät und sind eine häufige genetische Ursache der 46,XY-Variante der Geschlechtsentwicklung aufgrund eines Defekts der Testosteronsynthese. Die Vererbung ist meist autosomal-rezessiv.

• CYP17A1-Varianten: Dieses Enzym unterstützt zwei Schritte, die für die Bildung von Androgenen nötig sind. Varianten können die Testosteronproduktion stark einschränken und auch andere Hormone beeinflussen. Die Vererbung ist autosomal-rezessiv.

• HSD3B2-Varianten: Dieses Enzym ist früh in der Bildung von Steroidhormonen erforderlich. Veränderungen senken nachgeschaltete Androgene und tragen so zu diesem Krankheitsbild bei. In den meisten Familien zeigt sich eine autosomal-rezessive Vererbung.

• CYP11A1-Varianten: Dieses Gen startet die Steroidproduktion aus Cholesterin. Verlust-der-Funktion-Varianten können die Testosteronsynthese bei der 46,XY-Variante der Geschlechtsentwicklung stark verringern. Die Vererbung ist häufig autosomal-rezessiv.

• STAR-Genvarianten: STAR transportiert Cholesterin in die Mitochondrien, also in den ersten Schritt der Steroidbildung. Varianten können zu einer sehr niedrigen Testosteronproduktion und zu einer unvollständigen Virilisierung bei 46,XY-Personen führen. Das Vererbungsmuster ist autosomal-rezessiv.

• POR-Genvarianten: P450-Oxidoreduktase versorgt mehrere Enzyme der Steroidbildung mit Energie. Defekte können die Testosteronbildung indirekt senken, indem sie mehrere Schritte gleichzeitig schwächen. Die Vererbung ist autosomal-rezessiv.

• LHCGR-Varianten: Der LH-Rezeptor gibt Leydig-Zellen das Signal, Testosteron zu bilden. Veränderungen in diesem Gen schwächen dieses Signal und führen zu einem niedrigen fetalen Testosteronspiegel. Die Vererbung ist typischerweise autosomal-rezessiv.

• NR5A1-Varianten: Dieses Gen, auch SF-1 genannt, steuert die Hodentwicklung und die Hormonproduktion. Varianten können die Funktion der Leydig-Zellen und die Testosteronproduktion in unterschiedlicher Schwere verringern. Die Vererbung kann autosomal-dominant sein und entsteht manchmal de novo.

• Kopienzahlveränderungen: Deletionen oder Duplikationen, die Gene des Steroidstoffweges entfernen oder stören, können die Testosteronsynthese verringern. Diese Veränderungen können vererbt werden oder neu bei einem Kind entstehen. Sie werden durch Tests erkannt, die nach fehlender oder zusätzlicher DNA suchen.

• Autosomal-rezessives Risiko: Wenn beide Eltern eine nicht funktionierende Kopie desselben Gens tragen, hat jede Schwangerschaft ein Risiko von 25% (1 von 4), ein betroffenes Kind zu bekommen. Die Eltern sind meist gesunde Träger. Dieses Muster erklärt viele genetische Ursachen dieses Krankheitsbildes.

• Familienanamnese: Wenn ein Verwandter diese Diagnose oder eine bekannte Genvariante hat, steigt die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens. Ein Trägertest kann das Risiko für spätere Schwangerschaften klären. Eine genetische Beratung kann Familien helfen, die Möglichkeiten zu verstehen.

• Verwandtschaft der Eltern: Eltern, die blutsverwandt sind, haben eine höhere Wahrscheinlichkeit, dieselbe seltene Variante zu tragen. Dadurch steigt die Wahrscheinlichkeit einer autosomal-rezessiven 46,XY-Variante der Geschlechtsentwicklung aufgrund eines Defekts der Testosteronsynthese. Das Risiko hängt von der familiären Herkunft ab.

• Gründervarianten der Herkunft: In einigen Bevölkerungsgruppen ist eine einzelne historische Variante relativ häufig. Dadurch kann die Wahrscheinlichkeit bestimmter Genfehler, die diesem Krankheitsbild zugrunde liegen, erhöht sein. Wenn in einer Gemeinschaft eine Gründervariante bekannt ist, kann die Testung entsprechend angepasst werden.

Übertragung

Die 46,XY-Differenz der Geschlechtsentwicklung aufgrund eines Defekts der Testosteronsynthese ist nicht ansteckend; du kannst sie nicht durch Berührung, Husten oder engen Kontakt bekommen. Sie ist von Geburt an vorhanden und beruht meist auf Veränderungen in Genen, die beeinflussen, wie der Körper vor der Geburt Testosteron bildet.

In den meisten Familien zeigt sich ein autosomal-rezessives Muster: Beide Eltern sind gesunde Anlageträger, und bei jeder Schwangerschaft besteht eine 25%ige Chance (1 von 4), dass ein Kind die Erkrankung hat, eine 50%ige Chance (1 von 2), dass es Anlageträger ist, und eine 25%ige Chance, dass beides nicht zutrifft. Seltener entsteht sie durch eine neue genetische Veränderung, die bei keinem der beiden Elternteile vorhanden war. Eine Fachperson für Genetik kann dir erklären, wie die 46,XY-Differenz der Geschlechtsentwicklung aufgrund eines Defekts der Testosteronsynthese vererbt wird und was das für zukünftige Schwangerschaften bedeutet.

Wann man seine Gene testen sollte

Ziehe eine genetische Untersuchung in Betracht, wenn bei dir oder deinem Kind bei der Geburt eine Untervirilisierung vorliegt, die Pubertät verzögert oder unvollständig verläuft, Unfruchtbarkeit besteht oder ein niedriger Testosteronspiegel bei hohem LH/FSH auf einen Syntheseblock hindeutet. Teste früher, wenn es in der Familie eine Vorgeschichte von 46,XY-Varianten der Geschlechtsentwicklung (DSD) oder damit verbundenen neonatalen Nebennierenkrisen gibt. Die Ergebnisse können die Hormonbehandlung, die Familienplanung und eine gezielte Überwachung steuern.

Der Blick in die Zukunft kann beunruhigend wirken, aber die meisten Kinder mit einer 46,XY-Differenz der Geschlechtsentwicklung aufgrund eines Defekts der Testosteronsynthese wachsen und lernen wie ihre Altersgenossen, und viele Erwachsene führen ein erfülltes Leben zu Hause, bei der Arbeit und in Beziehungen. Die wichtigsten medizinischen Fragen betreffen das hormonelle Gleichgewicht, die Entwicklung der Genitalien, die Pubertät, die Fruchtbarkeit und in manchen Fällen auch die Gesundheit der Gonaden. Eine frühe Betreuung kann einen echten Unterschied machen, von Untersuchungen direkt nach der Geburt und hormoneller Unterstützung bis hin zu einer individuell geplanten Pubertät und einer Beratung zu Körperveränderungen und Identität.

Ärztinnen und Ärzte nennen das die Prognose – ein medizinischer Begriff für die zu erwartenden Verläufe. Mit der heutigen Behandlung ist die Lebenserwartung in der Regel normal, weil die Erkrankung selbst das Leben nicht verkürzt. Das Risiko steigt vor allem dann, wenn die hormonbildenden Drüsen nicht genug Stresshormone produzieren können und dies unbemerkt bleibt. Einige Formen gehen mit einer Beteiligung der Nebennieren einher, was zu einem niedrigen Cortisolspiegel führen kann; wenn dies vorliegt, senken das Erlernen der Regeln für Krankheitstage, das Mitführen von Notfallmedikamenten und die regelmäßige Nachsorge das Risiko einer schweren Erkrankung sehr deutlich. Viele Menschen merken, dass sich die Beschwerden im Laufe des Lebens verändern – was im Säuglingsalter dringend war, kann später Fragen zur Pubertät oder zur sexuellen Gesundheit im Erwachsenenalter weichen – und regelmäßige Kontrollen helfen dabei, die Behandlung an den Zielen auszurichten.

Die Fruchtbarkeit hängt von dem genauen Enzymdefekt ab. Manche haben eine eingeschränkte Fruchtbarkeit, andere können mithilfe unterstützender Möglichkeiten eine biologische Elternschaft anstreben; eine Spermiengewinnung oder Kryokonservierung wird in spezialisierten Zentren manchmal besprochen. Frühe Anzeichen einer 46,XY-Differenz der Geschlechtsentwicklung aufgrund eines Defekts der Testosteronsynthese können ein atypisches Aussehen der Genitalien bei der Geburt oder eine verzögerte bzw. ausbleibende Pubertät sein; eine rechtzeitige Überweisung an ein erfahrenes DSD-Team hilft bei der Diagnostik und einer individuell angepassten Behandlung. Unterstützung durch Freundinnen, Freunde und Familie kann Entscheidungen zu Operationen, Hormontherapie und Offenlegung erleichtern, und die Unterstützung der psychischen Gesundheit ist ein wichtiger Teil einer ganzheitlichen Versorgung. Sprich mit deiner Ärztin oder deinem Arzt darüber, wie deine persönliche Perspektive aussehen könnte, einschließlich langfristiger Hormonpläne, Möglichkeiten für die Fruchtbarkeit und dessen, was im Laufe der Zeit kontrolliert werden sollte.

Die Behandlung der 46,XY-Differenz der Geschlechtsentwicklung aufgrund eines Defekts der Testosteronsynthese konzentriert sich darauf, ein gesundes Wachstum, den Hormonhaushalt, die Fertilität und dein Wohlbefinden im Laufe der Zeit zu unterstützen. Die Versorgung beginnt in der Regel mit einem multidisziplinären Team und kann eine Testosteron- oder andere Hormonbehandlung umfassen, um die Pubertätsentwicklung zu fördern (zum Beispiel die Stimmvertiefung und den Muskelaufbau). Manchmal kommen auch Medikamente infrage, die bestimmte Hormonwege blockieren oder ergänzen, je nachdem, an welcher Stelle der Synthesedefekt liegt. Wenn innere Hoden nicht gut funktionieren oder ein erhöhtes Risiko für Probleme besteht, kann eine Operation besprochen werden, um sie in den Hodensack zu verlagern oder sie in manchen Fällen zu entfernen. Dazu können Optionen gehören, die äußeren Genitalien umzugestalten, wenn das deine Funktion und dein Wohlbefinden unterstützt. Die Unterstützung der Fertilität reicht von der Überwachung der Spermienproduktion bis zu assistierten Reproduktionstechniken, wenn möglich, und eine Beratung kann dir bei Entscheidungen zum Zeitpunkt, zur Unterstützung der Geschlechtsidentität und zu langfristigen Plänen helfen. Nicht jede Behandlung wirkt bei jeder Person gleich. Deshalb helfen Kontrolltermine, Laboruntersuchungen und Dosisanpassungen dabei, die Versorgung über die Kindheit, die Pubertät und das Erwachsenenalter hinweg individuell auf dich abzustimmen.

In den meisten Fällen verringern Veränderungen in den Genen, die die Testosteronproduktion steuern, die Fähigkeit des Körpers, vor der Geburt und während der Pubertät genug von diesem Hormon zu bilden. Einige Erkrankungen werden in Familien vererbt (erbliche Erkrankungen). Die meisten Defekte der Testosteronsynthese folgen einem autosomal-rezessiven Muster: Beide Eltern tragen typischerweise jeweils eine Kopie der Genveränderung ohne Symptome, und bei jeder Schwangerschaft besteht eine Wahrscheinlichkeit von 25% (1 von 4), dass das Kind betroffen ist. Das genaue betroffene Gen und die verbleibende Enzymaktivität können unterschiedlich sein. Deshalb kann auch das Ausmaß der Genitalveränderungen bei der Geburt und die Reaktion des Körpers in der Pubertät selbst zwischen Geschwistern verschieden sein. Durch genetische Tests lässt sich möglicherweise der genaue betroffene Stoffwechselweg bestimmen. Das kann dabei helfen, die Hormonbehandlung zu planen, Fruchtbarkeitsfragen frühzeitig einzuschätzen und die Familienplanung zu unterstützen. Diese Ergebnisse können auch helfen, frühe Anzeichen eines 46,xy Unterschieds der Geschlechtsentwicklung aufgrund eines Defekts der Testosteronsynthese einzuordnen, zum Beispiel ein atypisches Genitalaussehen bei der Geburt oder eine verzögerte Pubertät, und die Erwartungen für die weitere Betreuung zu klären.

Das tägliche Leben mit einer 46,XY-Differenzierung der Geschlechtsentwicklung aufgrund eines Defekts der Testosteronsynthese kann sich mit anderen Gesundheitsproblemen überschneiden, vor allem wenn das Enzymproblem auch die Hormone der Nebennieren betrifft. Ärzte nennen es eine „Komorbidität“, wenn zwei Erkrankungen zusammen auftreten. Bei einigen Formen können sich frühe Symptome einer 46,XY-Differenzierung der Geschlechtsentwicklung aufgrund eines Defekts der Testosteronsynthese mit Beschwerden der Nebennieren überschneiden – zum Beispiel mit schlechtem Trinken, Erbrechen, wenig Energie oder Austrocknung im Säuglingsalter – und später können bei einigen ein niedriger Natriumspiegel oder, seltener, Bluthochdruck auftreten. Nicht abgestiegene Hoden können das Risiko für Hodenprobleme im Laufe der Zeit erhöhen. Deshalb beeinflusst diese Erkrankung chirurgische Entscheidungen, die Versorgung eines Leistenbruchs und Pläne zur Krebsüberwachung. Eine Hormonbehandlung in der Pubertät oder im Erwachsenenalter, zum Beispiel mit Testosteron, kann den Cholesterinspiegel, die Zahl der roten Blutkörperchen, Leberwerte und Schlafapnoe beeinflussen. Daher müssen bestehende Herz-, Lungen- oder Lebererkrankungen bei Dosierung und Überwachung berücksichtigt werden. Niedrige Androgenspiegel können auch die Knochenstärke beeinträchtigen; ein Vitamin-D-Mangel, wenig Bewegung oder Essstörungen können den Knochenabbau zusätzlich verstärken und eine gezielte Knochenversorgung erforderlich machen. Du bist nicht allein – viele erleben kombinierte Auswirkungen von zwei oder mehr Erkrankungen, und eine abgestimmte Nachsorge über Endokrinologie, Urologie, Gynäkologie, hausärztliche Versorgung und psychische Gesundheit hinweg kann helfen, das Gesamtbild im Gleichgewicht zu halten.

Wie Gene Krankheiten verursachen können

Menschen haben mehr als 20.000 Gene, von denen jedes eine oder einige wenige spezifische Funktionen im Körper erfüllt. Ein Gen weist den Körper an, Laktose aus Milch zu verdauen, ein anderes zeigt dem Körper, wie starke Knochen aufgebaut werden, und ein weiteres verhindert, dass sich Körperzellen unkontrolliert zu teilen beginnen und sich zu Krebs entwickeln. Da all diese Gene zusammen die Bauanleitung für unseren Körper darstellen, kann ein Defekt in einem dieser Gene schwerwiegende gesundheitliche Folgen haben.

Durch jahrzehntelange genetische Forschung kennen wir den genetischen Code jedes gesunden/funktionalen menschlichen Gens. Wir haben auch festgestellt, dass an bestimmten Positionen eines Gens manche Personen einen anderen genetischen Buchstaben haben können als du. Diese Hotspots nennen wir „genetische Variationen“ oder kurz „Varianten“. In vielen Fällen konnten Studien zeigen, dass das Vorhandensein des genetischen Buchstabens „G“ an einer bestimmten Position gesund ist, während das Vorhandensein des Buchstabens „A“ an derselben Stelle die Genfunktion stört und eine Krankheit verursacht. Genopedia ermöglicht es dir, diese Varianten in Genen einzusehen und fasst zusammen, was wir aus der wissenschaftlichen Forschung darüber wissen, welche genetischen Buchstaben (Genotypen) gute oder schlechte Auswirkungen auf deine Gesundheit oder deine Eigenschaften haben.